高跟玉足 医学院祁海课题组在《当然》发文揭示抗体免疫应酬两性各异的新机制
清华新闻网12月30日电 12月26日，《当然》期刊在线发表了清华大学医学院免疫学酌量所祁海教讲课题组题为《GPR174-CCL21受配体模组引起体液免疫应酬的性别二态性》（A GPR174-CCL21 module imparts sexual dimorphism to humoral immunity）的酌量论文。该酌量发现了一种导致两性之间抗体免疫应酬各异的新机制高跟玉足，为增强疫苗接种遣散、以及针对抗体介导本身免疫疾病的颐养提供了新想路和潜在新靶点。
东说念主体在遭遇病原侵袭时，在两性间有些有趣的各异。往往，女性比男性个体会产生更强的免疫应酬，荒谬是能产生更多抗体来收尾自我保护。相关于男性，女性面临好多需要抗体来起义的传染病皆露馅发病率更低、病程更弱的特色。比如咱们熟练的乙肝、丙肝病毒感染等于这么。另外，通过接种疫苗来产生保护性抗体进而在意传染病，往往亦然在女性东说念主群的遣散比男性更好。比如遍及皆要接种的乙肝三联疫苗，等于如斯。
这是因为，对通盘哺乳动物而言，母亲径直承担了生长胎儿、捕鱼后代的背负。胎儿和荣达儿我方的免疫系统尚不健全，需要母亲以多样时势来匡助不容病原的侵染。那么大当然为什么不让两性皆具有超强的抗体应酬智商？这是因为咱们的免疫系统也不错对本身的细胞和组织产生抗体，潜在可能引起自免疫炎症，仅仅受到机体精湛的反馈退换放置而往往不导致疾病辛劳。关联词，当通盘免疫系统皆要被调制到尽可能增强抗体应酬的情况下，这些退换机制就很难保证每一个个体皆不发生自免疫炎症了。事实上，本身免疫病，荒谬是抗体介导的本身免疫病，恰正是在女性中发病率高、病情重，比如相对常见的系统性红斑狼疮、类风湿要道炎、干燥轮廓症等等。
与此相对，由于不需要径直生长下一代，男性不错在相对低的抗体应酬水平收尾抗感染保护和幸免自免疫疾病的均衡。在生物演化法式上的大有趣光显了，可到底什么具体的生物学机制在牝牡个体间引起了抗体免疫应酬的强弱不同呢？这个问题还莫得明确谜底。酌量明晰这个问题，就有可能找出新办法来改善男性的疫苗接种遣散，防治尤其影响女性的抗体本身免疫病。性激素是两性间了然于目的不同，也有把柄露馅雌、雄激素分别对免疫系统有促进和禁绝作用。但激素是不是、以及怎样调控参与抗体应酬的免疫细胞还不明晰。祁海课题组刚刚发表的职责，为这些问题提供了一个预感以外的有趣谜底。
由于牝牡B细胞对趋化因子CCL21反映不同而导致生发中心定位不同，以至体液应酬强弱不同
抗体是B淋巴细胞接收抗原刺激、分化成浆细胞后产生的。为了能更好地分化成浆细胞、产生更好更多的抗体，B淋巴细胞需要从被称为“滤泡”区的聚居地移动到被称为“生发中心”的组织结构里阅历一个所谓“亲和力教诲”的经过。从滤泡到生发中心，B淋巴细胞在接收抗原刺激后会阅历一系列移动畅通。这些移动畅通由一系列GPCR眷属受体通过感知淋巴组织里不同趋化因子的分散来调控。每一个趋化因子对应至少一个GPCR受体，每一个GPCR受体可能通过耦合不同Gα卵白而产生不同的趋化作用。因此，趋化因子在淋巴组织里的不同分散就会导致抒发对应受体的免疫细胞朝不同标的、以不同强度移动畅通，并最终达成不同的组织分散。
比如，B细胞抒发被称为CCR7的GPCR，是趋化因子CCL21和CCL19的受体。在这两个因子刺激下CCR7会耦合Gαi，促进细胞向趋化因子浓度高的标的出动。CCL21和CCL19时常代散在被称为T细胞区的方位，隔离生发中心。是以，干涉生发中心前，B细胞需要下调CCR7的抒发。再比如，还有一种GPCR叫S1PR2，它被脂分子配体S1P刺激时耦合Gα12/13，产生摒除作用，让B细胞向隔离配体的标的出动。S1P在生发中心浓度最低，是以抒发S1PR2就不错促进B细胞干涉生发中心，而B 细胞激活后适值会上调S1PR2，以准备干涉生发中心。祁海组的酌量者发现，诚然雌、雄B细胞在抒发已知不错影响生发中心定位的 GPCR（包括CCR7和S1PR2）并无不同，它们到达生发中心的效用却不一样。雌性B细胞比雄性B细胞更快、更多地向生发中心招引，更多参与生发中心里的亲和力教诲经过，产生更多的浆细胞和抗体。关于那些已知影响B细胞趋化的GPCR，也莫得任何一个在趋化作用上露馅出过性别各异。
这些酌量者在寻找其它不错影响B细胞生发中心定位的GPCR时，发现了B细胞还抒发一个X染色体连锁的GPR174。诚然昔日没联系于GPR174趋化作用的报导，他们却发现GPR174不错影响B细胞的移动，使这些细胞更易于隔离生发中心而向T细胞区定位。令他们骇怪的是，GPR174这一作用尽然主要发生在雄性B细胞，而对雌性B细胞果然无效，尽管两性间GPR174的抒发量并莫得区别。这一发现不错解释为什么牝牡B细胞到达和握续参与生发中心的智商有所不同。
伦理小说网进一步，他们通过卵白层级分离纯化、质谱漂泊等身手漂泊出作用于GPR174的趋化因子竟然是CCL21。已如前述，CCL21是CCR7的趋化因子配体，二十多年来还从未发现它有其它受体。这些酌量者通过体外趋化实考讲明GPR174-CCL21照实以受体-配体的作用时势权贵促进雄性而非雌性B细胞趋化畅通。CCL21在隔离生发中心的T细胞永诀散，从而不错解释为什么GPR174能减少雄性B细胞定位到生发中心。
那么，为什么团结个GPR174受体在雄细胞和雌细胞能作用不同呢？祁海组酌量者发现，雄激素起了决定性作用。受CCL21刺激时，雄细胞里GPR174不错耦合多数Gαi卵白，促使雄细胞向CCL21趋化。雌性细胞上的GPR174并不耦合好多Gαi，而来自去除睾丸的雄性小鼠的雄细胞也变得如斯；如若东说念主为给雌性动物打针雄激素，则雌性B细胞就会变得象雄性B细胞一样出手耦合更多Gαi，从而更有用地向CCL21趋化出动。临了，这些酌量者琢磨了GPR174-CCL21对抗体依赖的本身免疫脑脊髓炎模子的作用。他们发现，雄性小鼠对这种自免疫疾病不易感、病情轻的状况会因为在B细胞里敲除Gpr174基因而扭转：敲除小鼠会变得更象雌鼠，产生更多本身抗体、病情加剧。与此相背，相通在B细胞特异敲除GPR174不影响雌性小鼠的病程。这些遣散，与GPR174-CCL21各异性退换牝牡B细胞向生发中心定位的智商饱胀吻合。
轮廓起来，祁海组的这一酌量给牝牡个体间抗体免疫应酬的强弱不同找到了一个明确的细胞免疫学机制，为领悟哺乳动物免疫系整个同领有的牝牡有别这一特色拓荒了一条始料未及的新路。这些酌量者合计，GPR174放置B细胞生发中心定位不应该是独一导致牝牡各异的机制。可是，雄性个体尽然或者依赖激素在免疫应酬的特定阶段、在特定细胞上调控特定GPCR与Gα卵白耦合效用，从而收尾微调抗体免疫应酬以达到一种与雌性不同的均衡，令东说念主不得不惊奇大当然的玄机。据祁海先容，他们下一步将深刻探索激素怎样调控GPCR-Gα卵白耦合，GPR174与CCR7在CCL21配体刺激下怎样协同或拮抗，这些经过如安在东说念主体内影响B细胞的功能和自免疫疾病。他们也但愿针对GPR174和其联系的经过机制种植药物，以期增强疫苗接种的遣散。
祁海教讲课题组长久接力于酌量抗体免疫应酬与生发中心反应的调控机制，就该限度的前沿科知识题在《当然》《科学》等期刊发表过一系列原著论文。清华-北大生命科学统一中心2013级博士生赵若竹是本文的第一作家，承担了主要的试验职责。清华大学医学院博士毕业生陈欣博士和硕士毕业生马伟伟在课题的启动阶段作念了多数探索和准备职责。清华大学医学院博士后张晋渝博士在课题后期参与了蹙迫试验职责。该课题获得了多方不行或缺的互助维持，包括中国科学院微生物学酌量所周旭宇酌量组、清华大学生命科学学院王建斌酌量组和军事医学科学院李涛酌量组。清华大学试验动物中心、生物医学测试中心卵白制备与漂泊平台、卵白质组学与代谢组学平台提供了本领维持。该课题的资助来自于国度当然科学基金委、清华-北大生命科学统一中心、北京市科学本领委员会、北京生物结构前沿酌量中心、以及好意思国霍华德休斯医学酌量所海外酌量学者名堂。
原文开放：
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1873-0
供稿：医学院
剪辑：李华山
审核：周襄楠高跟玉足
